生物物理小论文--超声波在医学中的应用

生物物理论文超声波在医学中的应用指导老师老师学号姓名班级 【摘要】高于人耳听觉上限值的声波，称为超声波。超声是人耳听不到的。超声波是频率高于20000赫兹的声波，它方向性好，穿透能力强，易于获得较集中的声能，在水中传播距离远，可用于测距，测速，清洗，焊接，碎石、杀菌消毒等。在医学、军事、工业、农业上有很多的应用。尤其在医学上，超声频率高，波长短，有良好的指向性，衍射现象少，可在组织界面上反射，可被血细胞反向散射。此外，超声波可被生物介质所吸收。吸收程度基本上决定于介质的特性和超声的频率。一般而论，介质中的含水量越大，吸收越少，频率越高，吸收越多。超声的这些特性，对于它在生物医学方面的应用极为有利。本文就以超声的这些特征为线索，阐述其应用于医学方面的优势，并指出相应的缺陷，提出相关的建议。【关键词】超声波，临床医学，多普勒效应，超声系统超声波在医学中的应用超声波是指振动频率大于20000Hz以上的,其每秒的振动次数（频率）甚高，超出了人耳听觉的上限（20000Hz），人们将这种听不见的声波叫做超声波。超声和可闻声本质上是一致的，它们的共同点都是一种机械振动，通常以纵波的方式在弹性介质内会传播，是一种能量的传播形式，其不同点是超声波频率高，波长短，在一定距离内沿直线传播具有良好的束射性和方向性。超声波在传播过程中一般要发生折射、反射以及多普勒效应等现象,超声波在介质中传播时,发生声能衰减。因此超声通过一些实质性器官,会发生形态及强度各异的反射。由于人体组织器官的生理、病理及解剖情况不同对超声波的反射、折射和吸收衰减也各不相同。超声诊断就是根据这些反射信号的多少、强弱、分布规律来判断各种疾病。超声在医学的各个领域都有应用,并取得飞速发展,从而产生了超声医学这一分支学科。1超声的物理特性1.1超声场特性　超声在介质内传播的过程中,明显受到超声振动影响的区域称超声场。超声场具有以下特点:如果超声换能器的直径明显大于超声波波长,则所发射的超声波能量集中成束状向前传播,这种现象称为超声的束射性(或称指向性)。换能器近侧的超声波束宽度与声源直径相近似,平行而不扩散,近似平面波,该区域称近场区。近场区内声强分布不均匀。近场区以外的声波以某一角度扩散称远场区。该区声波近似球面向外扩散,声强分布均匀,但逐渐减弱,换能器的频率愈高,直径愈大,则声波束的指向性越好,其能量越集中。1.2超声的反射与散射　超声在密度均匀的介质中传播,不产生发射和散射。当通过不同的介质时,在两种介质的交界面上产生发射与折射或散射与绕射。超声波的频率较大,波长较小,一般不考虑衍射与干涉。 （1）反射、折射与透射:凡超声束所遇界面的直径大于超声波波长(称大界面)时,产生反射与折射。反射声强取决于两介质的声阻差异及入射角的大小。垂直入射时,反射声强最大。反射声能愈强则折射或透射声能愈弱。进入第二介质的超声继续往前传播,遇不同声阻抗介质时,再产生反射,依次类推,被检测物体密度越不均匀,界面越多,产生的反射愈多。（2）散射与绕射:超声在传播时,遇到与超声波波长近似或小于波长(称小界面)的介质时,产生散射与绕射。按照惠更斯原理,散射为小介质向四周发散超声,又成为新的声源;绕射是超声绕过障碍物的边缘,继续向前传播。散射回声强度与超声入射角无关。1.3超声衰减　超声在介质中传播时,随着传播距离的增加,声强逐渐减弱,这种现象称为超声的衰减。引起衰竭的主要原因是介质对超声的吸收(粘带吸收及热传导吸收)。超声频率愈高,介质的吸收愈多;其次为能量的分散如反射、折射、散射等,使原传播方向上的能量逐渐减弱。1.4多普勒效应　声源和接收体作相对运动时,接收体在单位时间内收到的振动次数(频率),除声源发出者外,还由于接收体向前运动而多接收到(距离/波长)振动,即收到的频率增加了。相反,声源和接收体作背离运动时,接收体收到的频率就减少,这种频率增加和减少的现象称为多普勒效应。2超声诊断仪及工作原理2.1多普勒超声仪工作原理　利用多普勒效应原理检测运动物体。当发射超声传入人体某一血液流动区,被红细胞散射返回探头,回声信号的频率可增可减,朝向探头运动的血流,探头接收到的频率较发射频率增高,背离探头的血流则频率减低。接收频率与发射频率之差称多普勒频移或差频。多普勒频移fd与发射频率f0、血流速度v、超声束与血流之间的夹角θ、声速c的关系为:fd=±2vf0cosθ/c。其中血流速度v可由公式计算,当声束与血流方向平行时可记录到最大血流速度,当声束与血流方向垂直时则测不到血信号。通过对多普勒信号检出加以分析和处理,经放大或检波,在示波器的荧光屏上显示出来,就可制成各种多普勒超声诊断仪。2.2多普勒超声诊断技术的发展多普勒彩色血流成像、多普勒图谱效应和彩色多普勒血流图(CFM)都是基于多普勒效应,用于实现对血流参数的测量。血流参数测量的发展经历了从连续波多普勒(CWD)血流测量,到脉冲波多普勒(PWD)血流测量,到彩色多普勒血流图的过程。多普勒超声诊断仪从最初的具有CFM功能,到同时显示B型图像和多普勒血流数据(血流方向、流速,流速分散)的双重超声扫描成像系统(彩超),发展到采用计算方式处理技术,能及时分析大量声音反射波,实时捕捉图像的三维超声波扫描技术。3超声波在临床上的治疗应用3.1超声波治病机理: (1)机械效应：超声在介质中前进时所产生的效应。（超声在介质中传播是由反射而产生的机械效应）它可引起机体若干反应。超声振动可引起组织细胞内物质运动，由于超声的细微按摩，使细胞浆流动、细胞震荡、旋转、摩擦、从而产生细胞按摩的作用，也称为“内按摩”这是超声波治疗所独有的特性，可以改变细胞膜的通透性，刺激细胞半透膜的弥散过程，促进新陈代谢、加速血液和淋巴循环、改善细胞缺血缺氧状态，改善组织营养、改变蛋白合成率、提高再生机能等。使细胞内部结构发生变化，导致细胞的功能变化，使坚硬的结缔组织延伸，松软。　　超声波的机械作用可软化组织，增强渗透，提高代谢，促进血液循环，刺激神经系统和细胞功能，因此具有超声波独特的治疗意义。(2)温热效应：人体组织对超声能量有比较大的吸收本领，因此当超声波在人体组织中传播过程中，其能量不断地被组织吸收而变成热量，其结果是组织的自身温度升高。　　产热过程既是机械能在介质中转变成热能的能量转换过程。即内生热。超声温热效应可增加血液循环，加速代谢，改善局部组织营养，增强酶活力。一般情况下，超声波的热作用以骨和结缔组织为显著，脂肪与血液为最少。(3)理化效应：超声的机械效应和温热效应均可促发若干物理化学变化。实践证明一些理化效应往往是上述效应的继发效应。TS-C型治疗机通过理化效应继发出下列五大作用：　A.弥散作用：超声波可以提高生物膜的通透性，超声波作用后，细胞膜对钾，钙离子的通透性发生较强的改变。从而增强生物膜弥散过程，促进物质交换，加速代谢，改善组织营养。　B.触变作用：超声作用下，可使凝胶转化为溶胶状态。对肌肉，肌腱的软化作用，以及对一些与组织缺水有关的病理改变。如类风湿性关节炎病变和关节、肌腱、韧带的退行性病变的治疗。　C.空化作用：空化形成，或保持稳定的单向振动，或继发膨胀以致崩溃，细胞功能改变，细胞内钙水平增高。成纤维细胞受激活，蛋白合成增加，血管通透性增加，血管形成加速，胶原张力增加。　D.聚合作用与解聚作用：水分子聚合是将多个相同或相似的分子合成一个较大的分子过程。大分子解聚，是将大分子的化学物变成小分子的过程。可使关节内增加水解酶和原酶活性增加。　E.消炎，修复细胞和分子：超声作用下，可使组织PH值向碱性方面发展。缓解炎症所伴有的局部酸中毒。超声可影响血流量，产生致炎症作用，抑制并起到抗炎作用。使白细胞移动，促进血管生成。胶原合成及成熟。促进或抑制损伤的修复和愈合过程。从而达到对受损细胞组织进行清理、激活、修复的过程。3.2医学超声波诊断方式医学超声波检查 的工作原理与声纳有一定的相似性，即将超声波发射到人体内，当它在体内遇到界面时会发生反射及折射，并且在人体组织中可能被吸收而衰减。因为人体各种组织的形态与结构是不相同的，因此其反射与折射以及吸收超声波的程度也就不同，医生们正是通过仪器所反映出的波型、曲线，或影象的特征来辨别它们。此外再结合解剖学知识、正常与病理的改变，便可诊断所检查的器官是否有病。　　目前，医生们应用的超声诊断方法有不同的形式，可分为A型、B型、M型及D型四大类。　　A型：是以波形来显示组织特征的方法，主要用于测量器官的径线，以判定其大小。可用来鉴别病变组织的一些物理特性，如实质性、液体或是气体是否存在等。　　B型：用平面图形的形式来显示被探查组织的具体情况。检查时，首先将人体界面的反射信号转变为强弱不同的光点，这些光点可通过荧光屏显现出来，这种方法直观性好，重复性强，可供前后对比，所以广泛用于妇产科、泌尿、消化及心血管等系统疾病的诊断。　　M型：是用于观察活动界面时间变化的一种方法。最适用于检查心脏的活动情况，其曲线的动态改变称为超声心动图，可以用来观察心脏各层结构的位置、活动状态、结构的状况等，多用于辅助心脏及大血管疫病的诊断。　　D型：是专门用来检测血液流动和器官活动的一种超声诊断方法，又称为多普勒超声诊断法。可确定血管是否通畅、管腔是否狭窄、闭塞以及病变部位。新一代的D型超声波还能定量地测定管腔内血液的流量。近几年来科学家又发展了彩色编码多普勒系统，可在超声心动图解剖标志的指示下，以不同颜色显示血流的方向，色泽的深浅代表血流的流速。现在还有立体超声显象、超声CT、超声内窥镜等超声技术不断涌现出来，并且还可以与其他检查仪器结合使用，使疾病的诊断准确率大大提高。超声波技术正在医学界发挥着巨大的作用，随着科学的进步，它将更加完善，将更好地造福于人类。像现在的彩超、B超、碎石（例如胆结石、肾结石祛眼袋之类的）等。3.3超声波在临床医学中的应用　超声波在临床医学中的应用十分广泛,特别是在临床诊疗如外科、妇产科、美容、减肥、结石、节育等手术环节的作用更是无可替代,超声药物透入疗法、超声雾化吸入疗法、穴位超声疗法、高强度聚焦超声系统等技术的发展,为医生的临床诊断提供了许多的帮助。(1)穴位超声疗法:又称超声针或超声针灸,是现代超声技术和传统的针刺术结合的一种新的穴位刺激法。穴位超声疗法的最主要特点是无痛、无不适反应;其次,穴位超声疗法是通过声能透入穴位来治疗的,而且又具有对组织无损伤、无副作用、安全可靠的优点,因此易为儿童和惧针的患者所接受。(2)高强度聚焦超声系统(HIFU):又称为“海扶刀”,高强度聚焦超声刀在医学影像技术的协助下,将多束超声波准确聚焦在靶组织上,声强达到2000W/cm2以上 ,利用肿瘤组织血流量低,不易散热的特点,短时间内(一般015～115s)照射靶组织,局部温度达到70～100℃,造成蛋白质固化,组织坏死,在超声强度和照射时间适当时,可在坏死组织周围形成一层组织膜而对周围组织损伤极小。在高能量超声波作用下产生化学反应,杀伤肿瘤细胞。超声波具有较高的聚焦能力,对组织有较大的穿透能力,不会对人体产生损害。4对我国中、近期发展生物医学超声研究的看法和建议4.1超声在医学上占的地位日趋重要，具有很好的社会效益．国内市场具有很大的经济效益；目前进口超声仪器过多，国家每年需花费大量外汇。鉴于上述情况，发展我国的生物医学超声事业是必要的和必需的。4.2发展国的生物医学超声研究，必须进行应用基础研究和高技术储备，否则不可能有创新的仪器和质量可控制的产品。重点研究课题包括以下方面：（1）提高压电陶瓷的性能，开展复合压电材料、薄膜压电材料的研究。（2）换能器的高频和多样化。频率从原有3．5MHz提高到5MHz、7．5MHz；研制高密集型线阵、同心圆环多基元扇形、小曲率凸阵、穿刺、腔内、术中换能器。（3）研制、推广、应用用户定制集成电路(ASIC)，开展数字信号处理和图像处理芯片在医学超声中应用的研究。（4）研制高性能的CFM；进行高速、低速血流测量新方法的研究。（5）在巩固和提高现有超声诊断方法的基础上，开展腔内超声成像、术中超声成像仪器的研制和临床应用，进一步开展介入性超声和CFMI~床应用。，（6）开展活体的声速、衰减、B／A等声学参数的研究。（7）在超声治疗方面，集中力量研究高性能聚焦式超声体外碎石技术，避免或减少并发症。（8）进行超声对人体(特别胚胎)作用的基础研究，加强超声治癌机制研究和质控措旌。4.3为发展我国的医学超声事业，需加强横向协作，这种协作不仅仅是项目、产品的分工，而应是职能的分工，根据科研单位、大专院校、工厂各自的特长和长远目标来确定任务。七五期间，有些大专院校参加了工厂牵头的样机研制，虽然对摆脱目前仪器研制的落后局面起到一点帮助，但若不同时搞一些高技术的储备研究，很可能一直步美国、日本超声仪的后尘而无创新。4.4提倡医学超声的研究设计人员学习一些医学知识，医学超声的诊断人员学习一些理工知识。4.5建议有关部门采取以下措施：（1）限制不必要的、大量的、重复的B型超声仪进口，鼓励和提倡使用质量过关的国产超声仪器。（2）对子生产超声仪器企业给予经济上的支持，如提供器件优惠价格；一定期限内减免税收；对于研制单位给予进口样机的方便；对于一些必要的国内外学术交流给予支持。 参考文献1王纯正,徐智章《超声诊断学》北京：人民卫生出版社,19992　冯若,王智彪《实用超声治疗学》北京：科技文献出版社,20023　马大庆《影像诊断学》北京：北京大学医学出版社,20034　赵近芳《大学物理学》北京：北京邮电大学出版社,20065倪光恫《改变世界的物理学》上海：复旦大学出版社,20046王威琪《国外医学生物医学工程分册》　　　　　　　　3.超声波的生物效应　　　　超声波是一种机械波，机械振动与动摇是医学超声的物理根底，普遍应用于物理，化学，生物及医学等范畴。超声波会对人体组织产生的几种生物效应，主要包括：　　1.热机制：由于生物组织的声吸收特性，入射到人体组织的局部超声能质变成热能，使其温度升高。组织的温度升高主要与声波的强度、频率及作用时间等有直接关系。声强一定时，对某种组织，温度会随声波映照时间的上升而升高，其后也会逐步到达一个相对均衡的状态。超声的热传导效应与频率亲密相关。超声所产生的微热效应对治疗疾病有着不可无视的作用。　　2.机械作用：描绘超声的动摇过程能够采用多种力学参数，如质点位移、振动速度、加速度及声压等。当声强较低时，生物组织产生弹性振动，位移幅度与声强的平方根成比例；当声强足够大时，生物组织的机械振动则超越其弹性极限，形成组织断裂或粉碎，这就是超声机械效应。超声手术刀和超声碎石等都应用了这一效应。假如生物效应的发作与一个或多个上述力学参数有关，便可把产生这种生物效应的物理机制归结为机械机制。特别重要的是，当辐射声强较高时，声场中的一些二阶声学参量（主要为辐射压力、辐射扭力以及声冲流等）会变得明显起来，从而可能呈现各种非线性现象，对超声的生物效应产生影响[3]~[5]。　　3.空化作用：超声空化是在超声波的正压期间分子构造构成空虚，发射强超声波于液体中产生溶解气体或液体蒸气的气泡生长而爆烈、消灭的现象。超声空化是强超声在液体中惹起的一种特有的物理现象，是一个典型的非线性的声学问题[6]。传统习气把声空化分为稳态空化与瞬态空化。在液体或软组织中，会存在一些小气泡。在超声波的作用下，会惹起气泡呼吸式的振动或脉动。当超声强度较低时，称为稳态空化。气泡在振动过程中，随同一系N-阶声学现象。首先是辐射力作用，其次是随同气泡脉动而发作的微声冲流，可使脉动气泡外表处呈现很高的速度梯度和黏滞应力，足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应。因而，即便在稳态空化状况下，由于声冲流的存在，气泡四周的应力增加，仍会形成某些生物细胞功用的改动。当声强超越空化阈值时，气泡振动非常猛烈，会产生瞬态空化。　　4.声冲流效应：当超声入射到2种不同声阻抗率的媒质界面时，动量发作变化，产生辐射压力，2种媒质阻抗相差较大且界面为平面时，辐射压力根本上与超声束的作用面积以及声波的均匀声强度呈正比关系。高强度的超声波在传播中，会惹起介质单向活动的声冲流，进而产生冲击波，招致介质变形，在生物组织的敏感部位产生变异影响或隐性损伤。特别是在冲击面上，冲击波会使媒质的密度、压力和温度产生忽然变化，当这种运动的幅度足够大时，会惹起组织的损伤。　　5. 触变效应：超声波的作用还会惹起生物组织分离状态的改动，如惹起血液黏滞性降低，形成血浆变稀和血球沉淀等，这些称为触变效应。声强较低时，触变效应可能是可逆的；声强过高时将形成组织的不可逆变化[7]。　　6.超声弥散效应：超声波能进步半透明膜浸透作用，可使药物更易进入细菌体内。目前曾经证明将消毒药物与超声兼并运用，可进步细菌对药的敏理性，加强药物的杀菌作用，药物透入疗法的原理就在于此[8]。　　除了上述几种效应外，超声还能惹起组织中pH值改动。如pH值升高，能缓解炎症所伴有的部分酸中毒，这对治疗急性炎症是有利的。超声还可影响血流量，起到抗炎作用，而且使白细胞挪动，促进血管生成，加速胶原合成及成熟，促进损伤的修复和愈合过程，从而到达对受损细胞组织停止清算、激活、修复的作用。超声还对高分子化合物有团结作用。超声在有机体中能使分子产生大的振动速度，高速振动的分子间产生摩擦力，能使汇集的分子遭到毁坏，起到解聚作用。超声还有加速化学变化及氢化作用，这些作用在生物学和医学上都有一定的意义。　　　　　　4.超声治疗　　　　超声治疗是应用超声波的能量改动生物组织的构造、状态或者功用，从而治疗某些疾病的超声生物效应，超声治疗的范围十分普遍，如超声外科手术，超声聚焦粉碎结石，高强度超声聚焦治癌，以及超声理疗等等。随着超声应用越来越普遍，颈椎病的超声治疗法也逐步得到更多应用。下面引见几种颈椎病的超声治疗办法。　　　　4.1超声理疗法　　应用强度较低的超声波的热效应和机械效应，用聚焦或非聚焦声束对疾病部位停止“加热”和机械刺激来治疗某些疾病，这称为超声理疗。超声理疗主要包括超声按摩、超声针灸及超声热疗等。超声按摩和针灸关于治疗某些皮肤病、坐骨神经痛和某些神经疾病、脑血栓及促进伤口愈合和囊肿的吸收等都有较好的效果。超声理疗主要由超声治疗仪完成，普通超声治疗仪由高频功率超声发作器和超声换能器（即声头）两大局部组成。由高频超声功率发作器提供的高频电能，经过共振激起声头中的压电晶片，使其产生厚度方向的振动，向外辐射超声波。超声波经过耦合剂处置后便可有效地进入人体，辐照病变部位以到达治疗目的。到目前为止，超声波对人体各局部的作用机理还不非常分明，但是，有2点是能够肯定的：一是温热效应，一是机械按摩作用。如今曾经有很多有关应用超声的热效应和超声的机械效应来停止对颈椎病的治疗，但是超声辐照的强度和辐照的时间暂时还不能完整控制好，因而此法还没有得到完整应用，还有很多实验工作需求完成。　　　　4.2超声-电疗法　　将声与电两种不同的物理因子分离用于临床治疗即是超声-电疗法，这是近年来才开端开展起来的一种新的医疗技术。开端，人们将普通的脉冲电流与超声同时施用患者停止治疗，发现疗效颇佳，特别对疼痛症有疾速缓解的作用。其后又发现它对运动器官的损伤的康复，疗效杰出，故而惹起生物物理学及超声医学工作者留意深化探究，他们又先后引入低频脉冲电流和中频电流，与超声协同作用于人体，标明其效果均超出了他们各自的单独疗效。据报道，目前已有多种不同的与参数的脉冲电流与超声分离的计划应用于临床治疗。随着电及超声的普遍应用，此法会得到普遍应用[3]。无锡市第二人们医院对360例神经根型颈椎病患者，采用不同物理因子（主要停止了神经根型颈椎病的间歇性牵引与间歇性牵引+超腔调制中频电流和持续性牵引与持续性牵引与持续性牵引+超腔调制中频电流的对照治疗）停止治疗，并停止临床察看，对照结果显现，牵引后加超腔调制中频电流治疗，疗效明显优于单纯牵引对颈椎病的治疗效果，间歇加重式牵引并超腔调制中频电流是理想的激进治疗办法之一，值得临床推行应用[10] [11]。广州市第一人民医院也做过120例相似的临床实验对照，结果显现，用超声波配合电治疗的有效率为100%，有显著疗效的占70%[12]。这些都阐明超声-电疗法对颈椎病的治疗的确十分的有效，将来必定是颈椎病治疗的一个方向之一。　　　　4.3超声药物透入疗法　　这是一种将药物参加超声耦合剂中，经过超声作用，使药物经皮肤或粘膜组织透入人体内的一种治疗办法。作用机理有以下2点：第一，当超声在组织中传播时，产生的机械振动使人体组织中的各质点遭到交替变化的压力，惹起组织细胞内的物质运动，对细胞膜产生微细的按摩作用，进步其通透性，增强弥散过程，有利于药物进入体内；第二，超声机械和热效应惹起药物大分子之间的摩擦，招致分子的化学键断裂，使药物发作解聚作用，从而有利于药物进入体内。云南省昆明医学院第一隶属医院康复理疗科曾做过应用超声透入正红花油等药物对椎动脉型颈椎病停止了102例临床实验，结果显现：超声红花油透入治疗前、后椎动脉每搏及每分输出量比拟，差别有十分显著性，标明它可明显进步椎动脉血流量，使脑组织缺血、缺氧病症改善，从而有效地缓解因血管痉挛、椎动脉供血缺乏惹起的临床病症。超声药物透入治疗椎动脉型颈椎病疗效明显优于直流感应电疗法，是一种奏效快、疗效好的治疗办法，值得临床推行[13]~[15]。　　　　4.4超声对四周神经的作用　　超声对人体作用时，也会同时影响到人体的四周神经组织。超声既可对正常四周神经产生毁坏作用，又可对病变神经产生治疗作用。不同频率，不同强度的超声，不同的作用方式，不同的作用时间，对正常的四周神经能够形成不同水平的影响，轻则无影响或一过性招致传导增快或减慢，重则招致传导功用的丧失、构造的毁坏，恰当剂量的超声波对机械性损伤或病理性改动的神经有促进恢复再生和治疗的作用。但目前尚无对四周神经疾病有治疗效果的单一的超声剂量和治疗方式，这需求依据病人的病情及医务人员超声治疗的经历来选择适宜的超声剂量、治疗方式和治疗周期。重庆医科大学第二临床学院麻醉科做过35例正常人受超声辐照的实验，及60多例颈椎神禁受到压榨疼痛的病例，结果充沛标明超声的人体辐照部位四周神经的负面及有效康复作用，阐明超声对四周神经的双方面作用。因而，在用超声波的诊疗过程中，应趋利避害，充沛应用超声波的特性，为广阔患者解除病痛。假如超声剂量和治疗方式能够得到充沛应用并找到其作用规律，那么此法便能够得到更广阔应用，对治疗颈椎病会起到严重作用[16]。　　总之，超声在恰当剂量下对人体的损伤能够疏忽不计，以至对人体组织能够促进生长、康复和调理机能的作用。应用温热效应能够使部分血管扩张，血液循环加快，组织代谢增高，白细胞吞噬作用加强，促进病理产物的吸收、消散等；同时它能够降低肌肉和结缔组织张力，缓解痉挛及减轻疼痛，同时又可降低觉得神经兴奋性，也起到镇痛的作用。恰当剂量的超声可使部分组织呈现稳态或非稳态的生物过程，加速或抑止生化反响。超声医学的革新----超声造影 　　超声自上世纪中期应用与医学以来，通过B型超声及彩色多普勒超声两次技术革新，以其安全、方便、价廉、高准确性等众多优势，已广泛的应用于临床诊治中。现在，超声医学迎来了它的第三次技术革新--超声造影。　　超声造影是以微气泡为造影剂，通过静脉注入人体，然后以特殊的超声成像方式进行显像的超声检查方法。目前国内市场上的超声造影剂为声诺维（SonoVue）。它是以磷脂外壳包裹六氟化硫气体形成的微小气泡，微泡的平均直径为2.5um，比红细胞要小，能够顺利的通过肺循环到达全身脏器进行超声显像。该造影剂安全性好，无过敏反应等。　　超声造影检查目前主要应用于肝脏的检查，它的作用类似于CT或MRI的增强扫查，但与增强CT或MRI相比又各有其优缺点。优点：1.超声造影检查是实时动态的检查方法，能够全过程的了解病变的血流灌注情况（如FNH可见到造影剂自病灶中央逐渐向周围灌注，而典型的血管瘤可见到造影剂自病灶的周边逐渐向中央灌注）。2.具有较高的分辨力，有报道超声造影能够发现3mm左右的肝内小病灶。3. 对于已经经过插管栓塞治疗的肝脏病变，对于其血供的观察不会受碘油沉积的影响。缺点：1.因为采用特殊的超声成像方式，对于深度大于10cm的病变显示困难；2.由于是实时的成像，通常一次造影只能观察1-2枚病灶的动脉期灌注，在门静脉期及延迟期才可以对全肝进行检查。到目前为止，我们已经进行了将近200例的肝脏超声检查，我们的体会是超声造影在：1.肝内小病灶（特别是转移灶）的发现及性质判断；2.肝脏肿瘤射频消融、插管栓塞等治疗后疗效的判断；3.肝脏疑难病变的性质判断等多个方面有其独特的优势。　　除了肝脏外，超声造影还广泛的被应用到心血管的超声检查中，目前还逐渐被应用到甲状腺、淋巴结、乳腺、胆胰脾肾、子宫附件及前列腺等全身各脏器的的血供判断和定性诊断中。　　目前，国内外许多研究机构还试着将超声造影剂应用于治疗中，将药物（如溶栓药物、抗癌药物等）放置于微气泡中或黏附于气泡的外壳上，通过静脉注入人体，以常规超声扫查病变部位，当气泡到达该区域，气泡受声压影响爆破，在爆破的瞬间，微血管管壁及细胞膜的通透性会明显的增高，而气泡内的药物瞬间释放，通过血管壁或细胞膜到达组织间或细胞内，从而大大增加了病变部位药物的浓度，从而达到提高疗效同时又降低副作用的目的。　　我们有理由相信，随着超声造影剂及超声成像技术的不断发展，超声医学必将在临床诊治中发挥更大的作用超声造影剂(ultrasoundcontrastagents,UCA),也称超声微泡(microbubbles),最初被用于显像诊断,其原理是利用声波对气体反射比液体大近1000倍的原理,通过声衰减、声速的改变和增强后散射等方式改变声波与组织间的吸收、反射和折射等相互作用,使超声回声增强,从而得到更高的对比分辨力,达到有利于诊断疾病的目的。但近年来随着超声技术在生物医学领域的广泛应用,以及超声造影剂研制的进展,超声空化效应与超声造影剂的协同应用,在基因治疗、药物输送、溶栓治栓、炎症和肿瘤的靶向显影与治疗等方面也展现了巨大的应用潜力。1超声造影剂的发展与分类自1968年Gramiak和Shah报道用吲哚菁绿和生理盐水或葡萄糖水制作的微泡进行M模式的超声心动图检查以来,超声造影剂的发展经历了3个阶段。第一阶段为自由气体,无成膜物质,不稳定,不能经外周静脉注射,而通过心导管插人主动脉或心腔内,属创伤性检查方法;加之微泡在血液循环中持续时间极为短暂、制剂成泡太大、不能通过肺循环,导致左心不能显影,只能使右心显影,因此使用受到限制。第二阶段是以白蛋白、脂类或多糖等作为膜材料包裹空气气泡,商品化的造影剂以Albunex、Levovist等为代表。这类造影剂的膜材料比较稳定,直径较小(<8μm),在血液中的持续时间明显延长,经外周静脉注射不仅可以增强右心室显影,也可稳定地通过肺毛细血管显影左心腔及外周血管,实现由创伤性向非创伤性的发展。第三阶段是分子较大、溶解度和弥散度及生物惰性低的氟碳气体或氟化气体代替空气、氧气、二氧化碳、氮气等气体,新的抗压性和稳定性高的膜材料, 如磷脂、脂质体、非离子表面话性剂及可生物降解的高分子多聚物等的引入,这使得新一代超声造影剂微泡直径更为缩小并趋于一致,理化性能稳定,稳定性、抗压性进一步提高。到目前为止,造影剂种类也发展到第三代。第一代为空气型微泡,如Albunex、Levovist等;第二代为白蛋白包裹全氟化碳气体的微泡,如PESDA、Option等;第三代为磷脂包裹气体的微泡,如Aerosome等。2超声造影剂的治疗机制目前,超声造影剂已经应用于基因治疗、药物输送、溶栓治栓及肿瘤治疗等领域,其主要原理是利用超声的空化效应和微泡的增强作用。最近,越来越多的研究已经逐渐开始转入对微泡的靶向表面修饰与改性,使其功能基化,在靶向输送与治疗方面显示了独特的功能,有着广泛的应用前景。2.1超声空化效应当声波通过液体时,液体各处的声压会发生周期性的变化,相应地,液体中的微泡核也会随超声频率发生周期性的振荡。在低声强下,气泡的径向振荡受声压控制,微气泡沿着平衡半径左右振荡多次,在每一个振荡的微气泡周围将产生辐射压力和微束流。微束流能在气泡表面附近产生非常高的切变应激力,使气泡变形甚至破裂,可导致邻近的细胞或生物大分子受到影响,产生一定的生物学效应。这种微泡随声压以其半径为平衡半径做周期性的振荡运动称为稳态空化。当作用声强增大,使气泡的振荡幅度可与其平衡尺寸相比拟时,气泡的振动即转而由其周围媒质的惯性所控制。空化核在超声场负压相半周期迅速膨胀,而在正压相半周期又急剧收缩至内爆,这种空化称作瞬态空化或惯性空化。瞬态空化时气泡振荡十分猛烈,最初气泡先是爆炸式地膨胀,随后又迅速萎陷。在最后萎陷阶段,会产生局部高温、高压现象(泡内部的压力和温度可以达到几百上千个大气压和数千开), 此外还伴随强大冲击波、高速微射流、自由基的产生[1]。这些极端的物理条件和化学基团的形成对正常细胞的结构和酶的生物活性有极大的破坏作用,但同时对肿瘤细胞可进行有效的杀伤。与稳态空化相比,瞬态空化除了微气泡发生剧烈的崩溃外,另一个不同之处在于瞬态空化的产生须具有一定的阈值,即当超声的声压达到一定值时,才会引发瞬态空化过程。研究表明,在瞬态空化下,细胞和组织受到生物学损伤的危险性较高。高强度的压力波会使细胞损伤、破裂、DNA断裂,以及血液溶血、组织损伤、出血等[2-3]。在超声造影剂微泡加入的情况下,空化核增多,空化效应增强,空化阈值降低。当然,影响空化效应的因素很多,如超声强度和超声频率、液体性质(如温度、溶解的气体含量、表面张力、液体黏滞度)等均会对空化效应产生影响。2.2靶向作用超声造影剂能用于诊断和治疗,除了利用超声的空化效应外,在很大程度上还利用了超声造影剂微泡的被动靶向和主动靶向作用。微泡即使不加处理修饰,也可利用其化学和电荷特性使之滞留于病变部位,从而在一定程度上具有一定的靶向作用(被动靶向);若再加以不同的方法处理修饰(如在微泡表面连接能特异性识别病变部位或组织的细胞所表达的特异性抗原或受体的特异性抗体或配体,或者利用亲和素-生物素桥间接将微泡与靶细胞结合),造影剂可选择性地识别、结合靶细胞、靶组织或病变组织,达到靶向显影诊断、给药治疗的目的(主动靶向)。3超声及超声微泡的协同治疗应用3.1介导基因治疗基因治疗是人类征服许多疑难疾病如遗传病、肿瘤、心血管疾病等的一种新的治疗手段,人们对之寄予厚望。但目前进展缓慢,在许多治疗方案中极少具有临床疗效。究其原因, 缺乏安全、高效的基因载体及基因转移方法是主要问题所在。近年来研究表明,超声造影剂介导基因输送,可明显地提高外源基因的转染和表达,有望成为一种高效、安全、操作简便的无创治疗手段。Lawrie等[4]报道,超声辐照可使裸露DNA对血管内皮细胞的转染率提高10倍,可使质粒脂质体转染法的转染效率再提高3倍。如在空化下使用微气泡与质粒结合,则比单纯裸质粒的转染效率提高300倍。如果空化下使用的微泡是脂质体微泡,则基因转染效率将比单纯裸质粒基因的转染效率提高3000倍。Taniyama等[5]用编码荧光素的质粒DNA体外转染人血管平滑肌细胞和血管内皮细胞,24h后单纯质粒组细胞荧光素活性较低,超声照射组比单纯质粒组高约70倍,造影剂+超声照射组比单纯质粒组高7000～8000倍;活体实验中,质粒+造影剂+超声照射组比单纯质粒组细胞的荧光素活性高约1000倍。目前,对于超声及超声造影剂能增强基因转染和表达的机制还不是很清楚。但大多数学者认为超声的空化效应一方面导致局部毛细血管和临近组织细胞膜的通透性增高,细胞膜短暂地形成可逆性小孔;另一方面微泡破裂时产生的冲击波、高速微射流和团快物质等加速基因进入细胞,从而增强基因转染与表达[6-8]。超声造影剂的加入大大增加了空化核的数量,降低了空化阈值,增强空化效应[9]。这一观点在一定程度上也得到一些实验研究的支持。Ward等[10]使用淋巴细胞悬浮液,引入造影剂且使其浓度可变,加以超声,观察到了2种声孔,即可修复性声孔和致死性声孔。冉海涛[11]等发现,微泡造影剂联合超声辐照体外培养的血管平滑肌细胞膜上出现直径约1～2mm、形态不规则的小孔;有的小孔周边细胞膜局限性隆起,呈弹坑样或火山口样;少数细胞膜表面的孔洞直径较大可达5～8mm;并且发现细胞膜上出现的小孔是可逆的,细胞能在24h内自行修复。另外,在超声照射条件下外源基因表达增高的同时伴随着与细胞损伤修复有关基因的表达明显增高,有学者认为后者表达增高上调了外源基因表达水平,这也是超声波增强基因表达的主要机制之一[12]。 当然,影响基因转染和表达的因素很多,如超声波的强度、频率、作用时间,微泡的浓度、尺寸大小、性能和外源基因的浓度、外源基因与微泡的比例、混合状态,以及细胞的种类、物理状态等。Fischer[13]用不同的转染方法(超声照射、LipofectAMINE2000或FuGene6介导)将pCAX-eGFP质粒转染来自不同组织的神经元细胞,发现细胞来源不同转染效率也不同,并且同一来源的神经元细胞物理状态不同转染效率也不同:在转染视网膜细胞时,超声介导转染的贴壁细胞数比LpofectAMINE2000介导的大,与FuGene6介导的相当;在超声介导情况下,贴壁细胞的转染细胞数比悬浮细胞的转染细胞数增加了近3倍;然而,在转染PC12细胞时,超声介导的悬浮细胞的转染率要高于贴壁细胞, LpofectAMINE2000介导的转染率要高于超声介导的转染率。3.2药物输送原理同基因治疗类似。同口服药物治疗相比,用超声破坏携带药物的微泡的治疗方法可以实现在特定组织靶向释放药物,达到减少全身药物用量、提高局部药物浓度、增强药物疗效的目的,还可以避免药物受到外部环境的破坏、延缓药物的释放、保持药物原有的代谢性质及降低外源性药物引起的毒副作用和免疫反应等。由于脂类造影剂具有天然的靶向功能,生物相容性好、稳定性高、使用安全,被广泛用于药物输送。如目前在美国和欧洲上市的包载抗癌药物阿霉素与道诺霉素的就是由脂质体构成的膜材料。当然,就微泡成膜材料而言,高分子材料韧性高、抗压性能突出、显影时间长,在携带基因或药物治疗中也具有极大的发展潜力。另外,纳米级微泡由于能在尽可能低的背景噪声下明显增强回声信号从而强化突出靶区病灶;以及因其纳米级的小尺寸而具有极强的穿透力,可穿过血管内皮细胞间隙实现血管外的靶向诊断与治疗等特性,也具有巨大的发展潜力。当然,目前超声联合造影剂作为一种安全、有效、操作简单和具有一定靶向的无创性的基因治疗和药物输送手段还处于探索阶段,还有许多问题尚待解决:①基因或药物与载体微泡的结合方式问题。结合方式会影响基因和药物的靶向传输和结合效率。不同的结合方式各有优势,探索一种既能有效地包载基因或药物、又能方便微泡靶向结合靶向细胞并高效释放基因或药物的结合方式无疑具有重要意义。Frenkei[14]将荧光素酶质粒DNA整合入白蛋白微泡中,采用一定超声参数照射转染培养的293细胞,发现微泡包载DNA对细胞的转染率比DNA与微泡混合黏附的转染率高5.1倍。Unger等[15]用大豆油悬浮亲水性的药物紫杉醇,再用磷脂包裹经声振成平均直径为2.9μm的微泡,在2.5kHz 超声作用下显影良好并能够释放包裹的药物。②安全性,这是超声基因治疗或药物输送中的关键性问题。如果辐射剂量不当,超声空化和造影剂在增强基因转染和药物输送效率的同时也会损伤细胞、DNA和人体组织。Dalecki[16]等曾报道,微泡造影剂与超声的联合作用有时会引起心腔内溶血。Guzman等[17]发现,诊断用超声照射微泡造影剂在血液中引起溶血反应,在单层细胞培养基中引起细胞膜的破坏、坏死和脱落。③靶向性问题,即如何将基因或药物准确地富集于目标靶组织。虽然微泡本身具有一定的被动靶向作用,但由于携带基因或药物的微泡在血液循环中很容易被血流冲击而自微泡上分离或者被血液中的DNA酶清除、破坏和降解,也由于微泡自身不能长时间保留在血液循环中等原因,因而只靠被动靶向作用很难把基因或药物输送到靶组织。为此,必须采用主动靶向实现释放外源基因或药物。④血管内膜屏障问题。对于血管外病变部位,由于微泡造影剂很难穿透内皮细胞间隙进入血管外介质,因而血管内膜屏障是阻碍实现血管外基因或药物治疗的一个重要因素。⑤转染效率的最优化问题。不同的研究者采用的超声仪器设备、参数、作用方式、基因或药物与微泡的结合方式及实验对象均不一样,这些都会影响基因转染和表达效率。因而优化条件缺乏系统性,优化参数未形成共识。3.3溶栓治疗血栓形成和血栓栓塞是许多心脑血管疾病如急性心梗、中风等的病理机制。治疗心脑血管疾病的关键是血栓和栓塞的准确诊断及血栓的软化、溶解。目前临床上治疗血栓的方法有静脉注射大量溶栓剂、血管内超声消融和体表治疗性超声助融等。静脉注射大量溶栓剂容易引起出血等并发症,因而具有较大的局限性。血管内超声消融也存在有创、操作复杂、不能用于治疗极细小的血管栓塞、易发生血管壁损伤和远端小血管栓塞等缺点。研究发现,将溶栓药物与微泡结合再连接能识别纤维素或血凝块成分的配体, 则可实现靶向结合血栓。若再在体表加以一定条件的超声作用,利用空化效应破坏微泡,可加速血栓软化、溶解。这比超声与药物联合应用或单独使用药物溶栓效果更好、更快,并且能减少所需的溶栓药剂量,从而减轻或避免其不良反应。Luo等[18]研究表明,微泡超声造影剂能加速体内尿激酶等向血栓内渗透,从而增强治疗性超声的溶栓作用。Nishioka等[19]研究表明,DDFP微泡超声造影剂能够增强超声的空化效应,有明显的溶栓功效。Porter等[20]的体外实验证实,PESDA联合纤维蛋白溶解因子,可使血栓溶解率显著高于单独超声照射或尿激酶,而PESDA联合尿激酶和超声的血栓溶解率则更高。金玉等[21]在体外实验中将尿激酶结合在MRX-408微泡的外壳上,当微泡与血栓结合后,用超声波照射引起微泡破裂,释放出药物,从而使血栓软化、溶解。超声造影剂助栓、溶栓作用是利用空化效应使血栓表面产生机械损伤,从而增加溶栓药物与血栓的结合位点,达到加速血栓溶解的目的[22-23]。应用超声联合造影剂微泡治疗血栓须重点解决的问题是微泡靶向结合血栓的方法。一种是利用亲和素-生物素桥的方法,把抗纤维素单克隆抗体生物素、亲和素连接在合适的微泡上,通过亲和素-生物素桥将微泡结合到纤维蛋白上[24]。另一种方法是利用血小板糖蛋白GpⅡb/Ⅲa受体在激活的血栓上高密度、高水平表达并促进血小板聚集和血栓形成的特点,在微泡表面结合一种具有能识别GpⅡb/Ⅲa受体的活性结合部位的六氨基肽,可实现靶向结合血栓[25]。Unger等[26]在体外试验中发现,含有能靶向结合活化的血小板GPⅡb/Ⅲa受体的寡肽的磷脂包裹全氟代丁烷微泡造影剂MRX-408,与GpⅡb/Ⅲa结合后可牢固结合到血栓,表明二者的亲和力极高。