病原生物和免疫学38章补体系统

第三十八章(ComplementSystem)补体系统 一.补体的发现(1895年)1.免疫溶菌作用抗霍乱血清→→→→先凝集后溶菌56℃30′灭活血清→→→→凝集,但不溶菌新鲜血清溶菌2.免疫溶血现象细菌细菌表明新鲜血清中有两种成分参与溶菌:一种是耐热的抗体,另一种是不耐热、能辅助和补充抗体溶菌作用的成分,(含特异抗体)Bordet称为补体(complement) 二.补体系统的组成、命名和理化性质1.补体的概念补体Complement,C补体是存在于正常人或动物血清中的一组与免疫相关,经活化后具有酶活性的球蛋白。由30余种可溶性蛋白质与膜结合蛋白组成，又称补体系统。 2.补体系统的组成固有成分经典途径的C1、C4、C2旁路途径的P因子、B因子和D因子MBL途径的MBL和丝氨酸蛋白酶共同成分：C3、C5~C9可溶性调节蛋白:C1抑制物、C4bp、I因子、H因子和S蛋白膜结合调节蛋白:MCP、C8bp、MIRL---CR1~CR5、C2aR、C3aR、C4aR、C5aR等(MBL:甘露聚糖结合凝集素)调节蛋白补体受体（膜辅助蛋白)(膜反应溶解抑制物) 经典途径的固有成分旁路途径的成分补体活化后的裂解产物调节蛋白有酶活性或复合物灭活片段3.补体系统的命名C1(q、r、s)、C2~C9B因子、D因子、P因子C3a和C3b;C5a和C5bC1抑制物、C4bp、S蛋白C4b2biC3b(攻膜复合物抑制因子) 4.补体的理化性质补体的生物合成：约90%血浆补体成分由肝脏合成，仅少数成分在肝脏以外的其他部位合成。化学成分:球蛋白球蛋白为主血清中含量相对稳定占血清总球蛋白10%,C3含量最高,D因子最少补体成分不耐热56℃30分钟灭活以非活性(酶前体)形式存在，活化时具有级放大效应 三.补体的激活1.补体激活的经典途径2.补体激活的旁路途径3.补体激活的MBL途径4.三条激活途径的比较---补体的各个成分在激活物作用下，以连锁的酶促反应依次被激活的过程，也称为补体级联反应(complementcascade) 1.补体激活的经典途径---由抗原抗体复合物结合C1q启动激活的途径激活物与激活条件•激活物:抗原-抗体形成的免疫复合物(IC)•激活条件:每个C1q须同时与两个以上IgFc段结合*两个相邻的IgG(1,2,3)分子的CH2区与C1q结合*一个IgM分子的CH3区与C1q结合*游离抗体不能激活补体(桥联)•补体参与成分C1－C9识别单位C1q、C1r、C1s活化单位C4、C2、C3膜攻击单位C5－C9 C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在Mg++存在下可启动补体活化的经典途径。 •识别阶段C1识别IC而活化形成C1酯酶的阶段C1q的球形结构是与IgFc段结合部位(C1q+C1r2-C1s2)↓Ca2+C1qr2s2(C1复合物)*C1q起识别作用，C1rC1s发挥催化作用*C1复合物具有丝氨酸蛋白酶活性(即C1酯酶)C1r2-C1s2abcC1q •识别阶段•活化阶段(C1酯酶)Mg2+Ca2+C3转化酶---C4b2b,C5转化酶---C4b2b3b---形成C3转化酶和C5转化酶 三条补体活化途径有共同的末端效应,各途径形成的C5转化酶均能裂解C5C5转化酶C4b2b3bC3bnBbMBL途径经典途径旁路途径C5C5转化酶C5a•膜攻击阶段(末端效应阶段)---形成膜攻击复合体(MAC),导致靶细胞溶解 参加成分C1q,C1r,C1sC4,C2,C3C5~C9(识别单位)(活化单位)(膜攻击单位)识别阶段→→活化阶段→→膜攻击阶段激活过程 2.补体激活的旁路途径---由病原微生物等提供接触表面,而从C3开始激活的途径(不经C1、C4、C2，由C3、B因子、D因子参与的激活过程,又称替代途径)激活物质:主要是细菌脂多糖（内毒素）和其他多糖,以及凝聚的IgA和IgG4等•可不通过C1q的活化,直接激活旁路途径•为旁路途径提供接触表面•补体参与成分　　　　　Ｂ因子、Ｄ因子、Ｐ因子、C３、Ｃ５－C9 蛋白酶细菌等激活物(C3转化酶)(C5转化酶)(C3转化酶)•C3转化酶---C3bBb,C5转化酶---C3bBb3b•与经典途径有共同的末端效应•补体系统重要的放大机制（指不断的提供C3a、C3b和形成完整的C3，以及C3bBb转化酶形成的过程）Mg2+C3bBb↓H↓C3b+Bb(不易被I/H因子灭活)•激活物为旁路途径提供保护性的微环境反馈性放大机制 3.MBL激活途径１、激活物病原体表面的甘露糖、岩藻糖、Ｎ－乙酰葡糖胺等２、补体参与成分MBL(甘露聚糖集合凝集素)、MASP（MBL相关丝氨酸蛋白酶）、C2－C9---由MBL结合至细菌启动激活的途径•与经典途径基本相似,但*激活起始于病原体与急性期蛋白的结合,而非依赖于IC形成*参与补体激活的急性期蛋白有MBL和C反应蛋白•MBL是钙依赖性糖结合蛋白,属凝集素家族;结构与C1q相似,能与甘露糖残基结合,再与丝氨酸蛋白酶结合形成MASP•C3转化酶形成后的反应与经典途径相同 具有与活化C1q相似的生物学活性 经典途径MBL途径旁路途径C1qC1rC1sC4C2C3C3bPDBMBLMASPC5C6C7C8C9MAC组装细胞溶解4.三条激活途径的比较(p33表4-1)(从激活物质、参与成分、C3/C5转化酶及生物学作用做比较) 共同的末端效应细胞溶解 三种补体激活途径的比较经典途径替代途径MBL途径激活物质IC脂多糖、酵母多糖等MBL与病原体结合参与成分C1~C9C3、C5~C9、B、D、PC2~C9所需离子Ca2+、Mg2+Mg2+Ca2+C3转化酶C4b2aC3bBbC4b2aC5转化酶C4b2a3bC3bnBbC4b2a3b功能特异性体液免疫非特异性体液免疫非特异性体液免疫免疫应答阶段感染早期发挥作用感染早期发挥作用 四.补体活化的调控1.补体的自身调控C2b、C4b、C5b极易衰变2.体液中补体调节成分的作用C1抑制物和C4bp---C3转化酶不能形成/衰变失活H和I因子---抑制C3转化酶形成及促进其衰变失活S蛋白---干扰C5b67与细胞膜结合3.膜结合型调节分子的作用C8bp---抑制C8与C9结合,阻止MAC形成其他如膜辅因子蛋白(MCP)和促衰变因子等 C1抑制物C4bp与Ciq结合使C1复合体失去酯酶活性抑制C3转化酶形成,加速其衰变灭活H因子I因子C8bp抑制C9与C8结合S蛋白干扰C5b67与细胞膜结合阻止C3转化酶形成加速其衰变灭活结合结合裂解裂解 五.补体的生物学功能1.溶细胞作用2.调理作用3.清除免疫复合物/免疫粘连4.引起炎症反应5.免疫调节作用抗微生物感染的重要防御机制•C2a--激肽样作用•C3aC4aC5a--过敏毒素作用•C3aC5a---趋化作用----抗原-抗体-补体复合物通过C3b粘附到红细胞或血小板C3b受体上，而有利于吞噬细胞对复合物的吞噬---调理素(Ab/C)与细菌/颗粒性抗原结合可促进吞噬细胞的吞噬作用,称为调理作用----C3b与B细胞表面CR结合→B细胞增殖分化为浆细胞 六.补体与疾病1.补体的遗传缺陷2.补体含量增高3.补体含量降低补体组分的缺陷补体调节分子的遗传缺陷•C1抑制物缺陷•I因子缺陷大量C2a产生→遗传性血管神经性水肿C3大量裂解→严重的反复细菌性感染C1,C2,C4缺陷易发生SLEC5~C9缺陷易发生耐瑟菌属感染恶性肿瘤时,C3和C4增高见于消耗增多、大量丧失以及合成不足