《化学药物与健康》素材 第二章 抗微生物药

第二章抗微生物药第一节概述抗微生物药是一类能抑制或杀灭病原微生物用于防治感染性疾病的药物。用于体内抗微生物、寄生虫感染及恶性肿瘤的药物称为化学治疗药，其治疗方法称为化学治疗（简称化疗）。化疗指数：CI=LD50/ED50或LD5/ED95是评价化学治疗药有效性与安全性的指标一、常用术语抗生素是指某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。包括天然抗生素和部分合成抗生素。抗菌谱是指抗菌药物的抗菌作用范围。根据抗菌谱的大小，将抗菌药分为窄谱抗菌药（如异烟肼）和广谱抗菌药（如第三、四代喹诺酮类药）。抗菌活性指药物抑制和杀灭病原微生物的能力。抑菌药是仅能抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的抗微生物药（如四环素类）。杀菌药是不仅能抑制微生物生长繁殖且具有杀灭作用的抗微生物药（如青霉素）。耐药性又称抗药性。少数是天然耐药性。多数为获得性耐药性，指长期或反复用药，特别是滥用药物后，使化疗药物的抗菌作用减弱或消失。抗菌后效应（PAE）指抗生素发挥抗菌作用后，血药浓度低于最低抑菌浓度或被消除之后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。后效应长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。二、抗菌作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成（β-内酰胺类、万古霉素）2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素、两性霉素B）3.影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢（磺胺类、甲氧苄啶）——抑制核酸合成（喹诺酮类、利福平）——抑制蛋白质合成（氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类）三、耐药性产生的机制1.细菌产生灭活酶（水解酶、钝化酶）2.细菌改变药物作用靶位3.细菌降低了与药物的亲和力4.细菌改变胞浆膜的通透性5.细菌改变代谢途径预防耐药性产生的措施：严格按适应症选药，防止滥用，避免不恰当的预防性应用，合理的联合用药和积极开发新的抗菌药物等。四、抗菌药物的合理应用原则1.严格按照适应症选药(1)根据病原体对药物的敏感性选药。 (2)根据感染部位选药。(3)根据用药群体生理、病理特点选药。2.抗菌药的给药途径应正确、剂量与疗程应适当3.抗菌药的预防应用须掌握适应证，以防滥用4.抗菌药的联合应用目的：延缓耐药性形成；扩大抗菌谱；获得协同作用；减少不良反应。联合用药的指征：(1)单一药物不易控制的混合感染；(2)病因未明的严重感染；(3)单一药物不能有效控制的心内膜炎或败血症；(4)长期用药细菌可能产生耐药性的慢性感染（如结核、慢性骨髓炎等）；(5)为减少不良反应和增强疗效等情况的联合。第二节抗生素一、β-内酰胺类本类药是一类化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类。抗菌机制①抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素结合蛋白（PBPs）。②激发细菌自溶酶（autolysins）活性，促进菌体裂解死亡。为繁殖期杀菌剂。细菌耐药机制①产生水解酶。②缺乏自溶酶。使菌体自溶减少。③β内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。④改变菌膜通透性。使该类抗生素不能进入菌体内。⑤加速药物外排。⑥改变PBPs。使β内酰胺类对PBPs亲和力降低。（一）青霉素类天然青霉素青霉素G(PenicillinG)抗菌谱G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌厌氧杆菌等G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体梅毒、回归热、钩端螺旋体耐药性一般不易产生耐药性，但抗药金葡菌易产生青霉素酶。青霉素G—临床应用1.G+球菌感染如化脓性链球菌感染所致的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、心内膜炎、产褥热、猩红热等首选青霉素。也常用于肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脑膜炎、支气管炎及葡萄球菌的敏感菌株引起的疖、痈等。 2.G-球菌感染如淋病奈瑟菌引起的淋病，脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎。3.G+杆菌感染如白喉、破伤风、气性坏疽等，因青霉素对这些细菌产生的外毒素无作用，故应及时合用相应的抗毒素。4.螺旋体感染如钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。5.放线菌感染如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，常需大剂量长程用药。青霉素G-不良反应1.过敏反应（最为常见）①一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等②过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。预防过敏反应措施(1)询问病史（用药史、过敏史、家族史）。(2)皮肤过敏试验：凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。(3)注意:注射液应现配；避免过分饥饿时给药；注射器不得混用。(4)注射后观察20~30分钟。(5)准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1药等）。2.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽病时，可有症状加剧的现象，表现为全身不适、寒颤、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，并可危及生命。3.其他(1)局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。以钾盐为重。(2)水电解质紊乱青霉素钾盐大剂量静脉注射易引起高血钾症，甚至心律失常。(3)青霉素脑病：青霉素鞘内注射一次超过2万U或大剂量快速静脉给药时，可引起头痛、肌肉震颤、惊厥、昏迷等类似癫痫发作。小结天然青霉素的特点1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱。2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱。3.对人和动物毒性小，对真菌无效。4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。部分合成青霉素本类药是在天然青霉素的基础上，用化学合成的方法合成的一类青霉素。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同，与青霉素有交叉过敏反应。分类常用药物特点及应用耐酸不耐酶青霉素类:青霉素V、非奈西林-口服吸收好，在胃酸中不被破坏，但不耐酶。用于轻度和中度感染。耐酸耐酶青霉素类苯唑西林　氯唑西林口服易吸收，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。广谱青霉素 氨苄西林阿莫西林对革兰阳性菌、革兰阴性菌均具有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌无效，且耐酸不耐酶。主用于伤寒、副伤寒、呼吸道、泌尿道和胆道感染。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林　磺苄西林　替卡西林　　　不耐酸不耐酶，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有作用，对铜绿假单胞菌作用强。主用于革兰阴性杆菌引起的感染，特别是铜绿假单胞菌引起的严重感染。主要作用于革兰阴性菌的青霉素类美西林　　　替莫西林主要用于敏感的革兰阴性菌感染的治疗。如大肠埃希菌、肺炎杆菌、变性杆菌引起的泌尿道、软组织感染。（二）头孢菌素类本类药是以7-氨基头孢烷酸联接不同侧链而成的部分合成抗生素。c抗菌谱对?-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~氨苄、~唑啉~噻吩、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌↓、G-菌部分厌氧菌较稳定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G+菌↓↓、G-↑菌厌氧菌铜绿假单胞菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡肟、~匹罗G+菌、G-杆菌更稳定无替代第三代用于G-菌感染二、大环内酯类是一类具有14~16碳大环内酯环相同化学结构的抗菌药。项目常用药天然品：红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、螺旋霉素特点：①抗菌谱较青霉素广，主要作用于G+菌、某些厌氧菌及军团菌、弯曲菌、衣原体和支原体等。②对胃酸不稳定；口服生物利用度低，pH<4时几无抗菌活性。③血药浓度较低，组织中相对较高，但不易透过血-脑屏障。④主要经胆汁排泄，对胆道感染效果好。⑤本类药物之间有交叉耐药性临床应用用于对β-内酰胺类耐药的金葡菌和青霉素过敏者；是军团菌、肺炎、百日咳、白喉带菌者、支原体肺炎、弯曲菌所致的肠炎或败血症、沙眼衣原体所致的新生儿结膜炎或婴儿肺炎的首选药。主要不良反应局部刺激、肝损害、耳毒性、过敏反应伪膜性肠炎项目：部分合成品常用药：阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素特点：①抗菌谱广，对G-菌抗菌活性增高。对金葡菌、化脓性链球菌有良好的抗菌后效应。②对胃酸稳定，口服生物利用度高。③血药浓度高，组织渗透性好。④半衰期较长，用药次数少。⑤本类药物之间有交叉耐药性临床应用：主用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤软组织及耳鼻喉部位的感染。主要不良反应：较天然品少而轻。有胃肠道反应及偶可见肝功能异常与外周白细胞下降等。 三、氨基糖苷类aminoglycosides天然氨基糖苷类链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin)新霉素(neomycin)小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin)部分合成氨基糖苷类阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)（一）氨基糖苷类抗生素的共性1.化学结构相似：均由氨基糖分子和非糖部分的苷元通过氧桥连接而成的。2.体内过程相似：口服难吸收，仅用于肠道感染，全身感染必须注射给药。主要分布细胞外液，肾皮质及内耳淋巴液中浓度很高，且在该部位半衰期极长，与其肾损害及耳毒性直接相关；不易通过血-脑屏障，但可通过胎盘，孕妇慎用。约90%以原形经肾排泄，利于泌尿道感染治疗。碱化尿液，可增强抗菌活性。3.抗菌作用相似：抗菌谱较广，对G-菌作用强于革兰阳性菌。在碱性环境中抗菌作用增强，钙、镁等阳离子可抑制其抗菌活性。庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素对铜绿假单孢菌敏感。结核分枝杆菌对链霉素敏感，对阿米卡星、庆大霉素也有一定敏感度。4.抗菌机制相似：属静止期杀菌药。阻碍细菌蛋白质的各个阶段，抑制蛋白质合成或造成蛋白质合成紊乱，同时细菌细胞膜通透性发生改变，造成细菌死亡。5.耐药性：细菌对各药间有部分或完全交叉耐药性。耐药机制相似。6.不良反应相似：主要有耳毒性、肾毒性、过敏反应、阻断神经肌肉接头。（二）常用药物链霉素主要用于：①抗结核病的一线药物。②鼠疫、兔热病，首选。③与青霉素配伍用于溶血性链球菌、草绿色链球菌等引起的心内膜炎。庆大霉素主要用于：①严重G-杆菌感染，首选。②与羧苄西林或头孢菌素等联用治疗铜绿假单胞菌感染。③与青霉素、羧苄西林或头孢菌素等联用治疗心内膜炎。④口服用于肠道感染或结肠术前准备。5与克林霉素、甲硝唑合用可减少结肠手术后的感染等。阿米卡星为该类抗菌谱最广，对钝化酶稳定性极强。尤适用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌及葡萄球菌所致感染等，并对结核及其它非典型分枝杆菌感染有效。奈替米星的肾、耳毒性在氨基糖苷抗生素中最轻，主用于敏感菌所致的泌尿系统、肠道、呼吸系统、伤口等部位感染。大观霉素仅限于对青霉素、四环素耐药或对青霉素过敏的淋病治疗。四、四环素类和氯霉素（一）四环素类1.天然四环素类四环素(tetracycline)、土霉素(terramycin)体内过程 口服可吸收，易受食物影响，易与多价阳离子形成络合，影响吸收。四环素吸收较土霉素好，但半衰期稍短，两者口服给药均为一日4次，每次0.5g，增加剂量并不增高血药浓度。吸收后分布广泛，与血浆蛋白结合率较低，易与骨和牙等组织结合，不易透过血-脑屏障。易渗入胎儿循环及乳汁中。主要以原形（约60%）经肾排泄，肾功能损害者因可加重氮质血症而不宜应用。有肝肠循环，使作用时间延长。抗菌作用抗菌谱广。对其敏感的G+菌、G-菌和某些厌氧菌有较强抑制作用。对肺炎支原体、立克次体、衣原体、螺旋体亦有强大抑制作用。能间接抑制阿米巴原虫。对铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、伤寒沙门菌及病毒无效。抗菌机制特异性的与敏感菌核蛋白30s亚基结合，抑制蛋白质合成。临床应用斑疹伤寒、恙虫病等立克次体病及支原体肺炎，首选。对布鲁杆菌感染及霍乱衣原体所致鹦鹉热也有明显疗效。天然四环素类—不良反应①局部刺激症状：胃肠反应②二重感染（菌群交替症）广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。常见疾病以白色念珠菌引起的鹅口疮、肠炎多见，可用抗真菌药制霉菌素治疗。严重者可致假膜性肠炎，对免疫功能低下的老年病人及幼儿尤易发生，此与肠道难辨梭菌所产生的毒素有关，表现为肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻甚至脱水或休克等。一旦发生，立即停药，并采用万古霉素或甲硝唑等相应的抗菌药及时治疗。③影响骨、牙生长该类抗生素可与新形成的骨和牙中所沉积的钙相结合，从而抑制骨的发育，造成牙齿黄染及釉质发育不全。孕妇、哺乳期及8岁以上小儿禁用。④其它反应大剂量长期应用可引起肝、肾损害，多发生在孕妇。偶见皮疹、发热、血管神经性水肿等过敏反应。2.部分合成四环素类多西环素(deoxycycline,强力霉素)体内过程口服吸收迅速而完全，受食物影响小，主要由胆汁排泄，可形成肝肠循环，少部分经肾排泄。半衰期长达20h，一般细菌感染每日用药一次即可。抗菌作用抗菌谱、抗菌机制与四环素相似，较四环素强2~10倍，具有长效、速效、高效的特点。对耐天然四环素和耐青霉素的金葡菌、化脓性链球菌、大肠埃希菌等有效。与天然品之间无明显交叉耐药性。临床应用用于呼吸道、泌尿道和胆道感染，也可用于斑疹伤寒、恙虫病。不良反应常见胃肠反应。米诺环素(minocycline)口服吸收迅速，不受牛奶和食物的影响。抗菌谱和四环素相似，抗菌作用为四环素类中最强。（二）氯霉素(chloramphenicol抗菌谱广谱，对G+、G-均有抑制作用，尤对伤寒沙门菌、流感嗜血杆菌、脑膜奈瑟菌、肺炎链球菌作用强，对立克次体、支原体、衣原体等有效。作用机制与50S亚基结合，抑制蛋白质合成体内过程口服易吸收，广泛分布于全身组织和体液中。脑脊液中浓度高，主要经肝代谢，少量经原形经肾排泄。临床应用伤寒、副伤寒首选局部滴眼，用于沙眼、结膜炎的治疗。 不良反应①抑制骨髓造血系统a.可逆性血细胞减少b.不可逆性再生障碍性贫血②灰婴综合症③其它过敏反应、二重感染、胃肠反应五、其他类—林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)抗菌作用抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制与核蛋白体50s亚基结合，抑制蛋白质合成。不与红霉素合用。临床用途急慢性敏感菌引起的骨、关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应胃肠反应、伪膜性肠炎五、其他类—万古霉素类有：万古霉素(cancomycin)去甲万古霉素(demethylcancomycin)替考拉宁(teicoplanin)抗菌作用抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药。作用机制阻碍细胞壁合成。临床应用青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染如败血症、肺炎、心内膜炎、结肠炎及某些抗生素如克林霉素引起的假膜性肠炎。不良反应毒性较大，严重为听力损害。五、其他类—多粘菌素抗菌作用多数G-杆菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、沙门菌属有强大的杀灭作用。作用机制与G-杆菌细胞膜中的磷脂结合，使细胞膜通透性增加，营养成分外漏，导致细菌死亡，对生长繁殖期和静止期的细菌均呈杀菌作用。临床应用局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤后铜绿假单胞菌感染。不良反应肾毒性，神经系统毒性，神经肌肉阻滞，过敏反应第三节人工合成抗菌药一、喹诺酮类药物(quinolones)1.药物发展史第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类第四代最新氟喹诺酮类第三代氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin) 诺氟沙星(norfloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)第四代克林沙星、加替沙星、司帕沙星、妥舒沙星氟喹诺酮类特点：高效，广谱，口服吸收良好、生物利用度高，广泛分布于组织、体液，不良反应较少，与其它药之间无交叉耐药性。2.抗菌作用机制主要是通过抑制细菌的DNA回旋酶，而影响细菌DNA的复制。属杀菌剂。第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用----G-菌>G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE。3.耐药机制高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变；低浓下，膜结构改变，通透性降低4.体内过程口服吸收较好，血药浓度较高，t1/2较长，3~11h,血浆蛋白结合率低，体内分布广，尤骨、关节、前列腺，主要经肝代谢，肾排泄差异较大。5.临床应用临床常用第三、四代喹诺酮类（1）用于各种敏感菌引起的泌尿生殖系统、消化系统、呼吸系统、前列腺炎、淋病、皮肤、软组织感染及眼、耳、鼻、喉和创面感染等。（2）急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎，首选。（3）替代氯霉素作为治疗伤寒的首选药，也可作为青霉素和头孢菌素替代药。（4）氧氟沙星和左氧氟沙星与其他抗结核药联合用于多重耐药结核分枝杆菌的治疗。6.不良反应少且轻微，有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害。7.药物相互作用抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应二、磺胺类药物磺胺类是最早用于防治全身感染的人工合成的抗菌药药。具有性质稳定、抗菌谱广、使用方便等优点。尤其是与抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）合用，使临床应用更加广泛。细菌对磺胺药易产生耐药性。且磺胺类各药之间有交叉耐药性。（一）抗菌作用抗菌谱较广，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强抑制作用，但较抗生素为弱。其中敏感的有溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋球菌、流感嗜血杆菌、鼠疫杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌、变形杆菌和伤寒杆菌等。磺胺米隆和磺胺嘧啶对铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用。对沙眼衣原体的作用远不如四环素。（二）磺胺类和甲氧苄啶抗菌作用机制谷氨酸 食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)核酸合成（三）常用药物及临床应用1.全身感染短效（<10h)磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染中效（10~24）磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑(SMZ)SD—流脑首选SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染，与甲氧苄啶合用长效（>24h)磺胺多辛(SDM，周效磺胺)少用2.肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎3.外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)：烧伤、创伤伴铜绿假单胞菌感染。磺胺醋酰(SA)：无刺激性、穿透力强，治疗眼疾。磺胺类药物应用注意1.首剂加倍2.脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓3.禁与普鲁卡因合用4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。（四）不良反应1.肾损害：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。预防措施：（1）用等量的SB（2）多饮水（3）避免长期用药，定期检查尿常规（4）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用2.过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。预防措施：（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史3.造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5.其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。(四）TMP和SMZ合用可增效，为什么？1.TMP和SMZ体内过程、半衰期相近，抗菌谱相似。2.TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。 3.联合用药减少耐药性产生。(四）硝基咪唑类甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）口服吸收迅速而完全，生物利用度几乎100%，2~3h即达到有效浓度，部分经肝转化，代谢产物和原形经肾排泄，可使尿液呈红棕色。临床应用：1.抗厌氧菌长期应用不诱发二重感染。2.抗阿米巴原虫是治疗肠内、肠外阿米巴病的首选药。3.抗滴虫治疗阴道滴虫病的首选药。4.抗贾第鞭毛虫是目前治疗贾第鞭毛虫最有效的药物，治愈率可达90%。不良反应与注意事项消化道反应；神经系统反应；过敏反应；致癌、致畸。孕妇、哺乳期妇女、器质性中枢神经系统疾病和血液病病人禁用，服药期间禁饮酒和含乙醇饮料，以防中毒。替硝唑(tinidazole)替硝唑口服吸收良好，半衰期长，口服一次，有效血药浓度可维持72h。对厌氧菌有较强作用，对脆弱类拟杆菌及梭杆菌属的作用较甲硝唑为强。五、硝基呋喃类药物名称：呋喃妥因(nitrofurantoin)临床应用：口服吸收完全，血药浓度低，半衰期20分钟，40%原形由肾排出，尿中浓度高，故仅用于泌尿道感染，如急性肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。毒性：较小药物名称：呋喃唑酮(furazolidone)临床应用：口服吸收少，肠腔浓度高，适用于肠炎、痢疾、伤寒、副伤寒及胃、十二指肠溃疡。毒性：小药物名称：呋喃西林(furacilin)临床应用：因毒性大，仅作表面消毒剂，用于化脓性中耳炎、伤口感染等。毒性：大第四节抗结核病药抗结核病药结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个组织和器官，其中以肺结核最多见。肺外结核有结核性胸膜炎、淋巴结核、骨结核等一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。二线药物：对氨基水杨酸（PAS）、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、阿米卡星等。按其作用机制分：①抑制RNA合成药：如利福平。②干扰结核杆菌代谢的药：如PAS。③阻碍细菌细胞壁合成的药：如乙硫异烟胺。④抑制结核杆菌蛋白合成药：如链霉素、卷曲霉素。 ⑤多种作用机制共存的药：如异烟肼、乙胺丁醇。一、异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）抗菌机制：抑制分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药作用特点：①高效、价廉。②口服吸收好。③分子量小，穿透力强。④大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度。快代谢型：血浓较低，疗效较小；对肝脏毒性大；慢代谢型：血药浓度较高，疗效较高；易产生周围神经炎。⑤为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用。异烟肼临床应用：各种类型的结核病单用早期、轻症结核病或预防给药联用其他类型的结核病不良反应发生率与剂量有关，治疗量时不良反应少而轻。1.神经系统毒性多见于长期或大剂量应用及慢乙酰化代谢者，可引起周围神经炎和中枢神经系统症状。表现为肌肉萎缩、痉挛、四肢麻木、烧灼感、刺痛以及兴奋、头痛、精神异常、惊厥等，其发生原因可能与VB6缺乏有关。2.肝毒性多见于50岁以上病人、快代谢型和嗜酒者，应定期复查肝功能。3.过敏反应偶见皮疹、药热、粒细胞缺乏等。4.急性中毒大剂量可致昏迷、抽搐，严重者死亡。二、利福平(rifampicin)是人工半合成的利福霉素的衍生物，为橘红色结晶性粉末。抗菌谱广谱，对结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、革兰阳性球菌特别是耐药金葡菌和革兰阴性菌如大肠埃希菌、变形菌、流感嗜血杆菌及砂眼衣原体有较强的杀菌作用。对繁殖期结核分枝杆菌杀菌作用最强，静止期结核分枝杆菌杀菌作用较弱，对吞噬细胞内结核分枝杆菌也有杀菌作用，是全效杀菌药。单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性。作用机制抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐药性RNA多聚酶?亚单位靶位）突变体内过程口服吸收快而完全,食物及对氨基水杨酸可减少其吸收。穿透力强，在肝脏代谢，可形成肝肠循环，主要经肝代谢为去乙酰基利福平。重复给药可诱导肝药酶，加快自身及其他药物（如避孕药）的代谢。主要从胆汁排泄。分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色。利福平临床应用（1）各种结核病：与INH、EMB合用。适用于重症的初治及复治。（2）耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤其是胆道感染。（3）麻风病。（4）衣原体沙眼(滴眼)不良反应胃肠刺激反应较常见肝损害少数人出现过敏反应流感样综合症 三、乙胺丁醇(ethambutal)抗菌机制对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成耐药性不易产生耐药性主要与异烟肼、利福平合用不良反应较少大剂量长期用药可致球后视神经炎定期作眼科检查四、链霉素(streptomycin)特点：发现最早穿透力弱易产生耐药性耳毒性强调联合用药，尤其结核病急性期五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)特点：口服吸收迅速酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌易产生耐药性长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少抗结核病药的临床应用原则1.早期用药结核病早期多为渗出性反应，病灶区域血液循环良好，药物易渗入，此时机体的抗病能力和修复能力也较强，且细菌正处于繁殖期，对药物敏感，故疗效显著。2.联合用药为了增强疗效、降低毒性、延缓耐药性的产生。一般：二联异烟肼+利福平严重：三联异烟肼+链霉素+吡嗪酰胺3.规律用药目前广泛采用的是短程疗法（强化疗法6月，如2HRZ/4HR方案），大多用于单纯性结核病的初治。如病灶广泛、病情严重者，则采用三联或四联。对营养不良、恶性病而免疫功能低下者、复发而有并发症者等情况，可适当延长用药时间。4．适量用药5．加强营养增强肌体的抗病能力。6．全程督导治疗即病人的病情、用药、复查等都应在医务人员的监视之下，确保得到规范治疗。第五节抗真菌药和抗病毒药一、抗真菌药真菌所致疾病与常用药物各种癣菌：浅部真菌病：头癣、体癣、指甲癣灰黄霉素、制霉菌素、特比萘芬、咪康唑新型隐球菌、白色念珠菌：深部真菌病、脑膜炎、肺炎、心内膜炎两性霉素、咪唑类、三唑类 1.抗浅部真菌药灰黄霉素口服有效，外用无效。可沉积于皮肤角质层及毛发、指（趾）甲新生的角质部分，与角蛋白结合，干扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵入，对各类癣菌有抑制作用。不良反应多、轻，与青霉素部分交叉过敏。为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用。制霉菌素属多烯类抗生素。口服吸收好，注射给药毒性大。局部用药治疗口腔、皮肤、阴道念珠菌感染及阴道滴虫病，也可用于胃肠术前预防术后念珠菌感染。特比萘芬属丙烯胺类抗皮肤广谱真菌药。口服吸收好，主要分布于皮肤角质层。作用特点是高效、速效、低毒、低复发率。可用于体癣、股癣、手足癣及甲癣等。另外，也可用于念珠菌病。克霉唑为咪唑类广谱抗真菌药。口服吸收少，不良反应多，临床主要供局部外用，治疗皮肤癣菌引起的体癣、手足癣和外耳道真菌病。口含片用于治疗鹅口疮，栓剂用于治疗念珠菌引起的阴道炎。2.抗深部真菌药-两性霉素B(amphotericinB)抗菌作用及应用属多烯类抗真菌药，口服、肌内注射均难吸收，且刺激性大，故必须静脉滴注给药。对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等有强大抑制作用，高浓度时有杀菌作用。主要用于治疗全身性深部真菌感染。口服仅用于胃肠道真菌感染。不良反应较多，毒性大。①急性毒性反应寒战、高热、头痛、恶心和呕吐等；②肾损害呈剂量依赖性，与氨基苷类合用时肾毒性增强。③血液系统毒性反应；④心血管系统毒性反应可见心动过速，心室纤颤或心跳骤停。⑤电解质紊乱可影响钾离子代谢，常因排钾增多而引起低血钾。⑥中枢神经毒性反应鞘内注射可引起严重头痛、颈项强直、下肢疼痛等、严重者可致下肢瘫痪。严重真菌性脑膜炎时应用，需严格控制剂量，同时给予小剂量地塞米松。防治措施①先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素；②补钾；③定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图；④肝肾功能不良者慎用。药物相互作用①与氟胞嘧啶合用，产生协同作用，可增强以念珠菌、隐球菌的抑菌作用。②与利福平合用可抑制真菌细胞的RNA合成，增强抗曲霉菌、皮炎芽生菌、色念珠菌等的作用。3.抗浅部、深部真菌药咪康唑为广谱抗真菌药。深部真菌感染需静脉给药。对皮肤真菌感染和念珠菌感染优于克霉唑，对阴道念珠菌优于制霉菌素。当两性霉素B不能耐受或疗效差时，可作为替代药治疗多种深部真菌病，也可局部用药治疗皮肤、黏膜真菌感染。本品毒性大，最常见的是胃肠道反应，也可致血栓性静脉炎、过敏反应、血液及中枢神经系统毒性。酮康唑为新型口服广谱抗真菌药。口服吸收好，分布广泛。对多种浅部真菌和深部真菌均有强大和抗菌活性，疗效相当或优于两性霉素B。可用于多种浅部真菌和深部真菌感染。不良反应少而轻，可见胃肠反应及过敏反应，偶见肝毒性。氟康唑为新型广谱抗真菌药。抗菌谱似酮康唑，抗菌作用比酮康唑强10~20倍。主要用于各种念珠菌、新型隐球菌及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病病人口腔、消化道念珠菌病的治疗，还可用于各种肤癣、甲癣。不良反应在本类药物中最低，可见轻度消化道反应、头痛、头晕及肝功异常。伊曲康唑为广谱抗真菌药，作用较强对浅部真菌感染疗效优于灰黄霉素，对深部真菌、白色念珠菌、轻型隐球菌也有效。也可用于免疫功能低下者预防真菌感染。不良反应较轻。 二、抗病毒药病毒是一种体积最小的原始微生物，是引起人类感染性疾病的主要病原体（临床感染性疾病中80%~85%是由病毒引起的）。常见的有流感、麻疹、天花、单纯疱疹、流行性乙型脑炎、腮腺炎、脊髓灰质炎、病毒性心肌炎、狂犬病等。尤其是80年代初发现的人类免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。本世纪初发现的乙型冠状病毒引起的SARS病毒等危害性极大，死亡率极高，严重危害人类健康。因此合理应用抗病毒药具有极其重大的意义。病毒是以核酸（DNA或RNA）为中心，以蛋白质为外壳组成的没有细胞结构的颗粒。由于自身缺乏酶系统，需要寄生在易感活的宿主细胞内才能增殖。即经过吸附、穿入、脱壳、复制（生物生物合成）、成熟与释放的过程。所以很难找到一种选择性地抑制或杀死病毒而对宿主细胞又无害的药物。目前应用的抗病毒感染的药物，主要是通过化学疗法、生物疗法和免疫治疗直接抑制或杀灭病毒，或通过干扰病毒吸附、阻止病毒穿人和脱壳、阻碍病毒的生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力而达到抗病毒作用。临床常用药1.抗DNA病毒的药阿昔洛韦属嘌呤核苷类化合物，在体内转化为三磷酸化合物，干扰单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒等DNA聚合酶的作用，抑制病毒DNA的复制，对乙型肝炎病毒也有一定作用。临床上该药为疱疹病毒感染的首选药，常局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹，也可用于乙型肝炎。不良反应较少。阿糖腺苷为腺嘌呤核苷类衍生物，通过抑制DNA多聚酶而抑制病毒DNA的合成。对疱疹病毒与痘病毒均有作用。主要用于单纯庖疹病毒性脑炎、角膜炎、新生儿单纯庖疹，也可用于免疫抑制病人的带状庖疹和水痘感染，也可用于乙肝病人。碘苷（疱疹净）为碘化胸腺嘧啶的衍生物。在体同化胸苷激酶磷酸化后掺入病毒DNA，影响病毒DNA的合成。因其全身应用毒性大，仅限短期局部用药。治疗单纯疱疹病毒性角膜炎；30%的碘苷溶于二甲亚砜后外用治疗生殖器单纯疱疹病毒的感染。长期应用可致局部疼痛、眼睑过敏、角膜损伤等。2.抗RNA病毒的药金刚烷胺为人工合成的饱和三环癸烷的氨基衍生物。口服易吸收，体内分布广，基本以原形经肾排泄。能特异性地抑制甲型流行性感冒病毒，影响病毒的吸附、穿入和脱壳过程，干扰病毒RNA转录的早期阶段。主要用于甲型流感的防治，亦可治疗帕金森病。不良反应有恶心、厌食、头晕、失眠等。孕妇慎用。3.作用于DNA和RNA病毒的药利巴韦林（病毒唑）为广谱抗病毒药。是一种强的单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂，能阻碍病毒核酸的合成。口服吸收良好，对甲、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、肠病毒、鼻病毒、痘病毒、肝炎病毒和流行性出血热病毒等多种RNA和DNA病毒均有抑制作用。主要用于防治流感、腺病毒肺炎、疱疹病毒引起的角膜炎、结膜炎、疱疹性口腔炎、带状疱疹等，对甲、乙型肝炎、麻疹及流行性出血热也有效。口服可引起食欲不振、呕吐、腹泻等，用量过大可致白细胞减少、贫血、心脏损害等。有较强的致畸作用，孕妇禁用。吗啉胍（病毒灵） 为广谱抗病毒药，对病毒增殖周期的名个阶段均有抑制作用，主要阻止RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成。不仅对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒等RNA型病毒有作用，对DNA型的疱疹病毒和某些腺病毒也有一定的抑制作用。口服易吸收。主要用于普通感冒、流感、流行性腮腺炎、病毒性支气管炎、水痘、疱疹、麻疹、流行性红眼病（腺病毒性结膜炎）等，副作用小。4.提高机体免疫功能的抗病毒药干扰素（IFN）为一组具有多种生物活性的糖蛋白。是细胞受病毒感染后释放出来的免疫物质，具有高度的种属特异性，主要分αβγ三类。干扰素具有广谱抗病毒作用，虽不能直接杀死病毒，但能作用于细胞表面的干扰素受体，使未受感染的细胞产生抗病毒蛋白而干扰病毒的复制和增殖，对RNA和DNA病毒均有效，此外，还有免疫调节和抗恶性肿瘤作用。临床主要用于防治呼吸道病毒感染、疱疹性角膜炎、带状疱疹、单纯疱疹、乙型肝炎、巨细胞病毒感染、恶性肿瘤等。不良反应少而轻。聚肌胞为多聚肌苷酸和多聚胞苷酸的共聚物，属干扰素诱导剂。在体内诱生干扰素而发挥抗病毒和免疫调节作用。局部用于治疗疱疹性角膜炎、带状疱疹；滴鼻用于预防流感；肌注用于流行性出血热、乙型脑炎、肝炎。有抗原性，可致过敏反应。孕妇禁用。齐多夫定为胸苷类似物，为最早治疗艾滋病的药，口服吸收快，可透过血-脑脊液屏障。能与病毒的DNA聚合酶结合，中止DNA链的增长，从而阻止病毒的复制。用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）和相关复合症，为治疗AIDS的首选药，临床常与拉米夫定合用。对人T细胞I型病毒、EB病毒和HBV也有效。常见不良反应有头痛、恶心、呕吐、味觉改变、牙龈出血、肌痛等，连续用药可自行消退；也可出现肝功能异常、癫痫发作等；严重不良反应为骨髓抑制，表现为巨幼红细胞性贫血、中性粒细胞和血小板减少等。孕妇、肝功能不全者慎用，哺乳妇禁用。拉米夫定对齐多夫定产生耐药性的HIV有效，对乙肝病毒也有效。临床主要与齐多夫定合用治疗艾滋病。毒性低，主要不良反是头痛、乏力、腹泻。